粤港澳中枢神经再生研究院李晓江团队在《Autophagy》发表综述: 线粒体自噬在体内和体外模型中的差异

10月26日,来自永利皇宫·463cc-app store粤港澳中枢神经再生研究院的李晓江教授团队受邀在国际著名期刊Autophagy杂志(一区,IF= 13.391)上,在线发表了题为PINK1-PRKN mediated mitophagy: differences between in vitro and in vivo models的综述。

线粒体作为细胞的能量工厂参与细胞代谢、信号传导、分化、生长、凋亡和死亡等多个重要生理过程。 线粒体受损时,可释放促凋亡因子造成细胞死亡。线粒体自噬(mitophagy)是指细胞通过自噬的机制选择性地清除受损的线粒体从而保护细胞。长期以来,帕金森病(PD)被认为与细胞内供应能量的细胞器(线粒体)损伤有关,而PINK1作为一种线粒体膜蛋白,能够感受线粒体损伤,并被招募到受损的线粒体上激活下游的E3泛素连接酶PRKN和泛素酶,形成的复合物能够使受损的线粒体及时被溶酶体清除,从而保护神经细胞。此经典理论主要是根据大量体外实验所建立的。可是,PINK1在小鼠脑中很难被检测到,Pink1敲除的小鼠无线粒体自噬功能改变也不能模拟病人脑中神经细胞死亡的病理特征。近年来,李晓江团队利用CRISPR/Cas9技术建立了PINK1敲除的 PD 猴模型中,发现胚胎期敲除的新生PINK1打靶猴出现严重的神经细胞死亡特性 (Yang et al., Cell Res 2019 Apr; 29(4):334-336),因此,PINK1突变猴脑中严重的神经元丢失与完全敲除Pink1基因的小鼠模型中没有神经变性形成了鲜明的对比。重要的是,PINK1蛋白仅在灵长类大脑中表达,且PINK1缺失并未造成猴脑中线粒体形态及代谢功能的改变,而是减少一系列神经功能相关蛋白磷酸化造成神经细胞死亡 (Yang et al., Protein Cell 2022 Jan;13(1):26-46)。然而,为何PINK1介导的线粒体自噬在体外实验与动物模型的体内实验有如此之大的差别为未解之谜。

在本篇综述中,作者着重比较了PINK1-PRKN介导的线粒体自噬在体外和体内模型之间存在的主要差异,并讨论了这些差异产生的原因,旨在了解 PINK1 在不同环境下是如何发挥其功能的,进而为研究PINK1、PRKN在灵长类大脑中的重要功能,探究两者突变造成PD发病的机制以及寻找可能的治疗策略提供了新的研究思路。同时,基于PINK1只在灵长类脑中表达的特征,作者指出非人灵长类猴是研究PINK1-PRKN的体内功能和作用机制的不可替代的重要动物模型。

永利皇宫·463cc-app store粤港澳中枢神经再生研究院博士生韩瑞、刘燕婷以及李世华和李晓江教授为本综述的共同作者,杨伟莉研究员为本综述的通讯作者。

原文链接:https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2139080

(粤港澳中枢神经再生研究院)

责编:闫芳

 


Baidu
sogou